第一篇：椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则
附件1 椎体成形球囊扩张导管注册技术 审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范椎体成形球囊扩张导管（以下简称球囊扩张导管）产品的注册申报工作，帮助注册申请人理解和掌握该类产品的原理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容，用来指导注册申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时需注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
本指导原则不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用，但需提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
一、适用范围 本指导原则适用于经皮椎体后凸成形术（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）中使用的球囊扩张导管的注册申报。
根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号），分类编码为04-17-01。管理类别为III类。用于骨折的复位和/或在椎体松质骨内形成可供填充物填充的空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。
本指导原则不适用于植入类型的囊袋以及机械结构的撑开器。
二、技术审查要点 （一）产品名称要求 球囊扩张导管产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期目的为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）等相关法规的要求。
（二）产品的结构和组成 椎体扩张球囊导管主要由囊体、显影环、导管（由外管和内管组成）、连接件、单向阀/鲁尔接头（若适用）组成；
部分球囊扩张导管可包含预置支撑丝，预置支撑丝由螺纹帽和导丝组成（见图1）。
1.囊体 2.显影环 3.外管 4.内管 5.连接件 6.预置支撑丝7.单向阀/鲁尔接头（若适用）图1 球囊扩张导管结构示意图 a双侧撑开 b单侧撑开（定向撑开）图2 球囊撑开后的型式 导管可为不锈钢材料或高分子材料，显影环多为铂铱合金，鲁尔接头、连接件的材料为聚碳酸酯（PC）等高分子材料。球囊的材料可为聚氨酯（PU）等。需明确各组件材料牌号。
（三）产品工作原理 球囊扩张导管通过经皮穿刺建立椎体的工作通道，通过该通道将球囊扩张导管置于椎体内，将球囊充压装置的锁定接头与球囊扩张导管的单向阀/鲁尔接头连接，用球囊充盈装置通过显影剂为球囊进行充压，实现球囊在椎体内逐渐扩张，建立注入骨水泥的空腔。产品为一次性使用，灭菌包装。
（四）注册单元划分的原则和实例 球囊扩张导管可单独申报，也可与为完成同一个手术目的而配合使用的工具组合作为同一注册单元申报。囊体材料不同需划分为不同注册单元。
（五）产品适用的相关标准 产品可参考的相关标准如表1所示。
表1 相关产品标准 标准号 标准名称 GB 4234.1-2017 《外科植入物金属材料第1部分：锻造不锈钢》 YY/T 0294.1-2016 《外科器械金属材料第1部分：不锈钢》 GB 18279.1-2015 《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求 》 GB 18280.1-2015 《医疗保健产品灭菌辐射第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》 GB/T 1962.1-2015 《注射器、注射针及其他医疗器械6%（鲁尔）圆锥接头第1部分：通用要求》 GB/T 1962.2-2001 《注射器、注射针及其他医疗器械6%（鲁尔）圆锥接头第2部分：锁定接头》 GB/T 14233.1-2008 《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法》 GB/T 14233.2-2005 《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法》 YY/T 0149-2006 《不锈钢医用器械耐腐蚀性能试验方法》 YY/T 0285.1-2017 《血管内导管一次性使用无菌导管第1部分：通用要求》 YY/T 0285.4-2017 《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》 YY/T 0806-2010 《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》 注:正文中引用的上述标准以其标准号表述。
上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。
（六）产品的适用范围、禁忌症 产品的适用范围需与申报产品的性能、功能相符，并与临床评价资料结论一致。
适用范围：
用于经皮椎体后凸成形术，通过球囊扩张建立骨水泥注入空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。
相对禁忌症可包括：1.与椎体压缩骨折无关的神经压迫引起的根性痛；
2.脊柱骨折或肿瘤进入硬膜外腔造成椎管容积变小者；
3.严重的椎体骨折、椎体高度丢失70%以上，比较难以治疗者；
4.稳定性骨折无症状者；
5.需同时治疗3个以上节段者；
6.胸腰椎爆裂骨折。
绝对禁忌症：1.出血性疾病或可能增加出血可能性的治疗；
2.患者对手术器械或植入物有已知严重过敏反应；
3.椎弓根骨折；
4.椎体感染或存在未控制的全身感染。
（七）产品的研究要求 1.产品性能研究 需提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础。
虽然目前还没有完全适用于椎体成形球囊扩张导管的国家标准和行业标准，但是可以参照类似产品和相关产品的国家标准和行业标准，并结合实际使用情况制订相应的产品技术指标。例如可参照YY/T 0285.4-2017《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》制订检验项目。由于两者适用范围及结构组成的不同，注册申请人还需根据申报产品工作原理、使用环境及产品特点制定性能指标。
可从以下几个方面对产品的性能进行研究：
充盈压力：球囊整体在工装内充盈时所承受的压力值。
额定充盈容积（cc）：注册申请人规定的球囊最大充盈容积。
额定充盈压力（psi）：由注册申请人规定的球囊最大工作压力。建议在受限条件下进行测试，球囊整体在匹配工装中模拟理想使用状态，在额定充盈压力保持一定时间，各连接处应无泄漏，各组件应无阻塞、爆裂等现象。
最大充盈压力（psi）：球囊整体在匹配工装内，在高于额定充盈压力的情况下匀速缓慢升压，在球囊出现失效（如连接处或组件出现泄漏、爆裂等现象）前，可达到的最大压力。
×100% 疲劳性能：球囊整体在匹配工装内，从初始状态充盈至额定充盈压力（可保持一定时间），卸压后重复上述步骤，且各连接处应无泄漏、各组件无阻塞、爆裂等现象，记录重复次数。
插入力：球囊扩张导管在未充盈状态下通过工作套管插入所需的力。
鲁尔接头及连接件参见GB/T 1962系列标准。
注册申请人还可以根据产品具体的性能要求以及对产品认知水平的提高，补充其他性能研究资料。
2.生物相容性评价研究 （1）预期与人体接触的部分，均需要进行生物相容性评价，必要时进行生物学试验。
（2）实施或豁免生物学试验的理由和论证可参照《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）中相关要求。
（3）生物学评价及试验可参考GB/T16886 系列标准。
3.灭菌工艺研究对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。
对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。需评价辐照灭菌工序对于高分子部件性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告，以及接受指标的确定依据。
4.产品有效期和包装研究 （1）注册申请人需按照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）的要求，提交产品有效期研究确认资料。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料，注册申请人需继续实际时间的老化试验。产品的实际时间的老化试验和加速老化试验需同时进行。依据YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》对产品（包括包装）进行加速老化试验和实际时间的老化试验的方式验证其有效期。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，需以实时稳定性试验结果为准。
（2）注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择需至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；
包装材料的毒理学特性；
包装材料与产品的适应性；
包装材料与成型和密封过程的适应性；
包装材料与灭菌过程的适应性；
包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；
包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；
包装材料与标签系统的适应性；
包装材料与贮存运输过程的适应性。
（3）根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》的要求，无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；
包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
（八）产品的主要风险 注册申请人需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品全生命周期的各个环节实施风险管理，判断与产品有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性，确保剩余风险可接受。注册申请人提供注册产品的风险管理报告需扼要说明：
1.在产品的研制阶段，已对其有关可能的危险（源）及产生的风险进行了估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。
2.在产品性能测试部分中验证了这些措施的有效性，达到了通用和相应专用标准的要求。
3.对所有剩余风险进行了评价。
4.全部达到可接受的水平。
5.对产品的安全性的承诺。
表2、表3是依据YY/T 0316的附录E提示性列举了椎体成形球囊扩张导管可能存在危险的初始事件和环境，示例性地给出了危险、可预见的事件序列、危险情况和可发生的伤害之间的关系。
表2 产品主要初始危险因素 通用类别 初始事件和环境示例 不完整的要求 设计参数不恰当：产品耐压和耐疲劳性能差、连接不牢固，均可能导致手术无效或对使用者或患者造成机械损伤。
不完整的要求 性能要求不恰当：性能参数与实际使用情况不匹配，导致机械损伤。
与人体直接接触部件材料的生物安全性问题。
服务中的要求不恰当：使用说明书未对球囊扩张导管进行说明，球囊扩张导管不能正常使用。
产品货架寿命不恰当：在标识的灭菌有效期前，已无法保证产品的无菌。
制造过程 制造过程的控制不充分：生产过程关键工序控制点未进行监测，导致球囊扩张导管不合格。
供方的控制不充分：外购、外协件供方选择不当，外购、外协件未进行有效进货检验，导致不合格外购、外协件投入生产。
灭菌服务方控制不充分：未按照经确认的灭菌参数进行灭菌，导致灭菌失败。
运输和贮藏 不恰当的包装：产品防护不当导致产品运输过程中损坏或无菌失效。
不适当的环境条件：产品存放于极端恶劣的环境条件中，如不干净的仓库，长时间高温/低温、高湿的环境，造成产品受到污染。
清洁、消毒和 灭菌 清洁执行不恰当：未对产品清洁工艺进行确认或未按照确认过的参数进行清洁，导致清洁不彻底，产品有污染。
灭菌执行不恰当：未按要求对产品进行灭菌，或未达到灭菌效果。
灭菌后未按照要求进行解析，导致产品环氧乙烷残留量超标，对人体造成伤害。
处置和废弃 没提供信息或提供信息不充分：未在使用说明书中对产品处置和废弃方法进行说明，或信息不充分 材料 生物相容性：与人体接触的导管部分或其他部件选择不当可致过敏等反应。
人为因素 易混淆的或缺少使用说明书：如缺少详细的使用方法、缺少必要的警告说明；
使用不适当的球囊规格；
操作说明过于复杂，不易懂。
由缺乏技术的/未经培训的人员使用：使用者/操作者未经培训或培训不足，不能正确使用球囊导管。
表3 部分危险、可预见的事件序列、危险情况 和可发生的伤害之间的关系 危险 可预见的事件序列 危险情况 伤害 化学的 生产过程使用了加工助剂，注塑过程使用了工业脱模剂等，产品清洁不完全。
环氧乙烷残留。
带有化学残留的产品使用于人体。
人体接触超出限值的环氧乙烷。
刺激患者中毒，引起炎症，伤害人体健康。
生物学的(微生物污染)灭菌效果不佳；
包装材料不适合选用的灭菌方法，灭菌后材料老化；
封口参数不合理，封口强度过低。
有微生物污染的器械使用于人体。
感染患者，进而感染与患者接触的人员。
生物相容性 产品无良好的生物相容性。
与人体组织不相容的器械使用于人体 中毒、刺激、过敏等症状，伤害患者健康，严重时危及患者生命。
功能 球囊导管的耐压、耐疲劳性能、连接强度不够；
产品在射线下无法探测；
与其他器械匹配度差；
器械尺寸设计不合理，达不到/超过病椎位置。
医生无法使用器械，性能不合格的产品使用于人体。
手术中断，延长手术时间；
球囊破裂导致手术失败或对患者造成机械损伤；
损伤到患者肌肉、椎体等非预期部位；
瘫痪。
由于球囊扩张导管功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。注册申请人需按照YY/T 0316中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危险、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。
（九）产品技术要求的主要性能指标 根据球囊扩张导管的主要功能和预期用途，产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别，并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。
在技术要求中明确型号规格划分说明。
产品技术要求中规定的“性能指标”部分建议参考以下内容：
1.外观。
2.尺寸：导管有效长度、导管外径、球囊长度、囊体在额定充盈体积时的尺寸；
支撑丝直径、长度。
3.预置支撑丝：耐腐蚀性、配合性能等。
4.球囊扩张导管的射线可探测性。
5.化学性能：重金属，酸碱度，蒸发残渣，吸光度等。
6.物理性能 （1）球囊扩张导管的耐压性能：额定充盈压力，该值一般不得低于300psi；
（2）连接部位连接强度；
（3）泄漏：球囊扩张导管的连接处或其他部分不应有液体泄漏。
7.无菌：产品应无菌。
8.环氧乙烷灭菌产品还应制定环氧乙烷残留量要求。
（十）同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例 在同一注册单元内所检验的产品需具有代表性。原则上不同类型的组件需分别选取典型性产品进行检验，还需综合考虑产品材质、结构以及功能的差异。
（十一）产品生产制造相关的要求 1.根据产品设计方案，明确产品工艺流程，提交工艺流程图，明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。如：产品的主要工艺有机加工、球囊成型、球囊折叠、熔接/粘接、清洗、组装、包装、灭菌等工序。如有外购组件，还需提供外购组件质量控制要求等信息。
2.注册申请人需提交研制、生产场地的相关信息。如有多个研制、生产场地，需概述每个研制、生产场地的实际情况。
（十二）产品临床评价要求 注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
1.同品种医疗器械评价路径 详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求。
2.临床试验评价路径 选择进行临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）。
境外注册注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的要求提交相关临床试验资料。
对于需要在境内开展临床试验的情况，开展临床试验研究前，制定临床试验方案时建议考虑以下因素：
（1）临床试验设计类型 为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性随机对照临床试验。采用其他临床试验，如成熟设计产品可考虑单组目标值方法，申办者需提供充分的理由解释试验结果的客观性和可靠性。
（2）入选标准 PKP主要用于骨质疏松导致的椎体压缩性骨折。
①年龄范围：一般为50-80岁的患者；
②骨骼情况：疼痛性骨质疏松椎体压缩骨折，骨密度提示存在骨量丢失或骨质疏松（DXA骨密度T值≤-2.5），主诉有明显的腰背部疼痛，无神经压迫症状；
有明确责任节段（体格检查提示病变部位与影像学检查确定的节段一致）；
③疾病原因：骨质疏松性压缩骨折；
④充分知情并签署知情同意书。
（4）排除标准 ①椎体后壁不完整患者；
②伴有精神疾病或老年痴呆患者；
③有手术禁忌者；
④因神经受压而导致的腰背痛及相应神经症状；
⑤椎体感染或存在未控制的全身感染；
⑥高能量损伤所致创伤性椎体骨折，椎体后壁破坏广泛，较大范围不完整、后方韧带复合体损伤者；
⑦受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性，如患有风湿性关节炎、强直性脊柱炎患者，筛选前30天内参加了其他药物或医疗器械临床试验；
⑧拒绝签署知情同意书。
（5）受试者退出标准及退出受试者的处理 退出标准：
①受试者撤回知情同意书；
②研究者认为不再适合继续进行临床试验者；
③受试者死亡；
④受试者失访；
⑤申办者要求终止试验。
退出受试者的处理：
①尽可能记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；
②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；
③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；
④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。
（6）临床试验评价指标及判定标准 ①主要评价指标：推荐使用术后6个月的有效率。将“产品有效”定义为同时满足以下要求：影像学方面，椎体矢状位Cobb角矫正率至少达到30%；
术后伤椎前缘高度比值至少达到70%。疼痛缓解方面，术后VAS评分应小于3分。
a.影像学评价：
矢状位Cobb角矫正率计算公式如下：
椎体矢状位Cobb角矫正率=（术前椎体矢状位Cobb角－术后椎体矢状位Cobb角）/术前椎体矢状位Cobb角×100%；
伤椎前缘高度比值计算公式如下：
伤椎前缘高度比值=伤椎前缘高度/伤椎上下椎体前缘高度的平均值×100%。
b.疼痛评价：
采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估，共计10 分，分值越低，患者疼痛程度越轻。
②次要评价指标：
患者术后腰背部疼痛及功能状态（通常采用Oswestry功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI）进行评价）、手术时间、骨水泥注入量、止痛药物服用情况等作为次要评价指标，综合评价临床试验结果。
安全性评价指标：是否存在骨水泥渗漏或产品部件失效引起的并发症；
是否存在穿刺相关神经、脊髓损伤。
（7）临床试验观察时间 作为经皮椎体后凸成形术的关键工具，需对比术前和术后的治疗效果，相关观察指标的对比需包括术前、术后即刻以及术后1个月、3个月、6个月随访的各个观察点之间的对比。临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，建议至少随访至6个月，可根据实际情况适当延长，期间设置若干个观察点。
（8）对照产品的选择 对照产品需选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的、来源于同一厂家生产的产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品需具有可比性。需提供对照产品的选择依据。
（9）样本量的估算 样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。
提供所选样本量足以评价所申报产品有效性的统计学证据，至少包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标下的预期疗效、预期的组间差异、检验界值、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式或所使用的统计学软件、建议报告引用的参考文献等。
（10）人口统计学和基线特征 ①人口统计学资料：如性别、年龄、身高、体重、骨密度及骨代谢指标等；
②临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的节段和程度、临床分类等；
③既往病史：是否有营养不良（钙、磷、蛋白质、铁）、血友病、激素缺乏（生长激素、甲状旁腺素等）、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史、过敏病史、长期服用糖皮质激素病史等。
（11）统计分析方法 需明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。
数据分析时需考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。
临床试验的数据分析需基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中需明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等需足够保守并在方案中事先予以说明，必要时需进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。
主要研究终点指标的分析需同时在全分析集和符合方案集上进行；
安全性指标的分析需基于安全集。
临床试验数据的分析需采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案需明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定需有依据。
对验证期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系将列表描述。
申办者需提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验牵头单位根据此报告撰写临床试验总结报告。
（十三）产品的不良事件历史记录 通过搜集已上市产品的相关投诉及不良事件，椎体成形球囊扩张导管常见不良事件有：充盈或排空问题；
插入困难；
球囊破裂、卡塞、泄漏等。
（十四）产品说明书和标签要求 椎体成形球囊扩张导管的说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和YY/T 0466.1中的相关要求。
三、起草单位 本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。
第二篇：甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原则
附件5
甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原
则
本指导原则旨在指导注册申请人对甘油三酯（Triglyceride，TG）测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对甘油三酯测定试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
甘油三酯测定试剂盒是指利用酶法对人血清、血浆或其他体液中的甘油三酯含量进行体外定量测定的试剂。本指导原则适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。
脂肪酶分解血清中甘油三酯为甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶将甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羟丙酮和过氧化氢。过氧化氢与过氧化物酶、4-氨基比林进行显色反应，生成有色苯醌亚胺，在500nm（480nm—550nm）处吸光度值与甘油三酯含量成正比。本文不适用于干化学类测定试剂。
依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），甘油三酯检测试剂属于酯类检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类代号为6840。
二、注册申报资料要求
（一）综述资料
甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人体内含量最多的脂类，大部分组织均可以利用甘油三酯分解产物供给能量，同时肝脏、脂肪等组织还可以进行甘油三酯的合成，在脂肪组织中贮存。人血清中甘油三酯水平呈明显正偏态分布。病理性升高：原发性见于家族性高甘油三酯血症与家族性混合型高脂（蛋白）血症等。继发性见于糖尿病、糖尿累积病，甲状腺功能衰退、肾病综合征、妊娠、口服避孕药、酗酒等。病理性降低：原发性见于无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性见于继发性脂质代谢异常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良综合征）、内分泌疾患（甲状腺功能亢进症、慢性肾上腺皮质不全）及肝素等药物的应用。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。
（二）主要原材料的研究资料（如需提供）
包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备、质量标准确定的方法及研究资料；校准品应提供详细的量值溯源资料，包括定值试验资料和溯源性文件等；质控品应提供详细的定值资料。
（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并说明主要生产工艺过程的研究资料、每一步生产工艺的确认资料及试验数据。包括：工作液的配制和分装，显色系统的描述和确定依据等。
2.主要反应体系的研究资料，包括：样本采集及处理、样本要求，确定反应温度、时间、缓冲体系比较等条件的确认资料及试验数据，确定样本和试剂盒组分加样量的确认资料及试验数据，校准方法、质控方法等。
（四）分析性能评估资料
申请人应当提交产品研制或成品验证阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究项目、实验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。
性能评估应至少包括准确度、精密度、线性范围、最低检测限、分析灵敏度、分析特异性、其他影响检测的因素等。
1.准确度
对测量准确度的评价方法依次包括：相对偏差、回收试验、比对试验等方法，甘油三酯项目目前有国家标准品和国际参考物质，建议申请人优先采用相对偏差的方法，申请人也可根据实际情况选择其他合理方法进行研究。
1.1相对偏差
使用国家标准品或国际参考物质作为样本进行测试，重复测定3次，计算平均值与标示值的相对偏差。
或用由参考方法定值的高、低2个浓度的人血清对试剂盒进行测试，每个浓度样品重复测定3次，分别取测试结果均值，计算相对偏差。
1.2回收试验
在人血清样品中加入一定体积标准或校准品溶液或纯品，每个浓度重复测定3次，计算回收率。
回收试验注意事项：
1.2.1加入的标准液体积与血清体积比应不大于1:20或其体积比不会产生基质的变化；
1.2.2加入标准或校准品溶液后样品总浓度应在试剂盒测定线性范围内；
1.2.3标准品或校准品应有溯源性； 1.3比对试验
采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品（至少40例样本），从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。
在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。
2.精密度
测量精密度的评估应至少包括两个浓度水平的样本进行，两个浓度都应在试剂盒的测量范围内且有一定的临床意义，通常选用该检测指标的临界值附近样本和异常高值样本。
3.线性范围
建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。
超出线性范围的样本如需稀释后测定，应做相关研究，明确稀释液类型及最大可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时应提供基质效应研究有关的资料。
4.最低检测限
最低检测限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品（或样品稀释液）进行至少20次重复检测，平均值加2倍SD（≥95%臵信区间）即试剂的最低检测限。
5.分析灵敏度
试剂盒测试给定浓度的被测物时，吸光度差值（ΔA）应符合生产企业给定范围。6.分析特异性
应明确已知干扰因素对测定结果的影响：可采用回收实验对不同浓度的溶血、黄疸对检测结果的影响进行评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。待评价的甘油三酯样本浓度至少应为高、中、低三个水平，选取线性范围内有临床代表性意义的浓度。
药物干扰的研究可根据需要由申请人选择是否进行或选择何种药物及其浓度进行。
7.校准品溯源及质控品赋值（如产品中包含）校准品应提供详细的量值溯源资料，包括定值试验资料和溯源性文件等；质控品应提供详细的定值资料。应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。
8.其他需注意问题
不同适用机型、不同包装规格，应分别提交分析性能评估报告。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。
（五）参考区间确定资料
应明确研究采用的样本来源、详细的试验资料、统计方法等，参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的健康个体进行验证。研究结论应与产品说明书【参考区间】的相应描述保持一致。
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。
试剂的稳定性包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶（待机）稳定性等，申请人应至少提供3个生产批次的实时稳定性、开瓶稳定性和运输稳定性研究资料，包括研究目的、材料和方法、研究结论等。试剂的稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例如：校准品稳定性应选取最易受影响的最小装量）。
适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行性能的分析验证，从而确认不同类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
（七）临床评价资料
临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）临床研究资料有关的规定。下面仅对临床实验中的基本问题进行阐述。
1.研究方法
选择境内已批准上市的性能不低于试验用体外诊断试剂的同类产品作为参比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称待评试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。
2.临床试验机构的选择
应选择至少两家经国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，待评试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。
3.临床试验方案
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。建议临床前开展预试验工作，最大限度地控制试验误差。各临床试验机构的方案设臵应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。
试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的参比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，待评试剂的样本类型应不超越参比试剂的样本类型。
临床试验方案必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
4.研究对象选择
临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例，异常值样本数不少于80例。样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围，且尽可能均匀分布。
应明确样本存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本，血浆应明确抗凝剂的要求。实验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。
如果声称待评试剂同时适用于血清或血浆样本类型，可完成一个样本类型（血清或血浆）不少于200例的临床研究，同时可选至少100例血清或血浆同源样本进行比对研究，异常值样本不少于40例进行临床研究，其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。也可以分别对同时适用的多个样本类型按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）中试验样本量一般要求规定的200例进行试验，异常值样本数不少于80例。
涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，临床试验采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行比对试验，在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验，总样本数不少于100例，异常值样本数不少于40例。
5.统计学分析
对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对待评试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价待评试剂与参比试剂是否等效的标准。
6.临床试验总结报告撰写
根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
6.1临床试验总体设计及方案描述
6.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。
6.1.2纳入/排除标准、不同人群的预期选择例数及标准。6.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。6.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。6.2具体的临床试验情况
6.2.1待评试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。
6.2.2对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。
6.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估。
6.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存等。
6.3统计学分析
6.3.1数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。
6.3.2定量值相关性和一致性分析
用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是待评试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数（通常要求R2≥0.95）。
6.4讨论和结论
对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。
（八）产品风险分析资料
对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。
风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组份、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设臵参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。
（九）产品技术要求
申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。
进口产品的产品技术要求应当包括英文版和中文版，英文版应当由申请人签章，中文版由申请人或其代理人签章。
下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。
1.产品适用的相关标准：（1）GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性
（2）GB/T 26124—2011临床化学体外诊断试剂（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯测定试剂盒（酶法）2.主要性能指标： 2.1外观
应与申请人声称试剂外观一致。这里可以包括试剂盒包装外观、试剂内包装外观、试剂的外观。
2.2装量
试剂装量应不少于标示装量。2.3试剂空白吸光度
用蒸馏水、去离子水或其他指定溶液作为空白加入工作试剂作为样品测试时，试剂空白吸光度A(申请人指定的波长，37℃，1.0 cm)≤0.2。
2.4分析灵敏度
试剂盒测试给定浓度的被测物时，吸光度差值（ΔA）应符合生产企业给定范围。
2.5线性范围
线性范围应至少达到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相关系数（r）
线性相关系数r应不小于0.990（线性范围下限应不低于产品的最低检测线，不高于参考区间下限）。
2.5.2线性偏差
线性偏差应不超过申请人给定值。线性偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。
2.6精密度 2.6.1重复性
用同一样本或质控品重复测试至少10次，所得结果的精密度（变异系数CV）应≤5.0%。
测定样本应至少包含两个浓度点，一般应按医学决定水平取甘油三酯临界值和异常高值浓度点。
2.6.2批间差
试剂（盒）批间相对极差应≤10.0%。样本选取同前。2.7准确度
2.7.1相对偏差 提供参考物质或用参考方法定值的血清测定，实测值与标示值偏差应在±15.0%范围内。
2.7.2回收试验 在临床样本中加入一定体积标准溶液（标准溶液体积与临床样本体积应不会产生基质的变化，加入标准溶液后样品总浓度必须在试剂（盒）测定线性范围内）或纯品，回收试验一般选取两个或两个以上浓度进行，回收率应在90%—110%之间。
2.7.3比对试验 用待测试剂盒与申请人选定分析系统（已在国内上市）分别检测不少于40个在检测范围内的人源样品，用线性回归方法计算两组结果的相关系数r≥0.990以及每个浓度点的偏差，偏差应不超过申请人给定值。偏差可分段描述或连续描述，若分段描述，应注意分段点的确定。
建议按上述优先顺序，采用上述方法之一测试试剂盒的准确度。
2.8稳定性
检测申请人声称已到期试剂，产品性能应符合试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性范围、精密度、准确度要求。冻干品应同时进行复溶稳定性试验，复溶后放臵到有效期末，产品性能应符合试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性、测量精密度、准确度要求。
2.9校准品和质控品的性能指标（如产品中包含）应至少包含外观、装量（干粉试剂可不做）、准确性、均一性、稳定性。冻干型校准品和质控品还应检测批内瓶间差和复溶稳定性。
（十）产品注册检验报告
具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。甘油三酯项目目前有国家标准品，应当使用国家标准品进行注册检验，并符合相关要求。
（十一）产品说明书
说明书承载了产品预期用途、检验方法、对检验结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。
结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，下面对甘油三酯测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。
1.【产品名称】
根据《体外诊断试剂注册管理办法》中的命名原则，产品名称通常由被测物质的名称、用途、方法或原理三部分组成，方法或原理部分应能体现具体反应原理，建议参考分类目录或行业标准。2.【包装规格】
包装规格应明确单、双或其他多试剂类型；如不同包装规格有与之特定对应的机型，则应同时明确适用机型。如有货号，可增加货号信息。
如:试剂1:1×40 mL,试剂2: 1×20 mL 日立7170生化分析仪
3.【预期用途】应至少包括以下几部分内容： 3.1说明试剂盒用于体外定量检测人血清、血浆或其他体液中甘油三酯的含量。
3.2明确与甘油三酯检测相关的临床适应症背景情况。如：病理性升高：原发性见于家族性高甘油三酯血症与家族性混合型高脂（蛋白）血症等。继发性见于糖尿病、糖尿累积病，甲状腺功能衰退、肾病综合征、妊娠、口服避孕药、酗酒等。病理性降低：原发性见于无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性见于继发性脂质代谢异常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良综合征）、内分泌疾患（甲状腺功能亢进症、慢性肾上腺皮质不全）及肝素等药物的应用。
4.【检验原理】应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法表示，检验原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述：
如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油与脂肪酸，将生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以过氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）与4-氯酚（三者合称PAP）反应显色，在特定波长处监测吸光度值，可计算甘油三酯含量。
反应式如下：
5.【主要组成成分】应明确以下内容：
试剂盒提供的试剂组分的名称、比例或浓度，各组分是否可以互换；如含有校准品或质控品，除明确组成成份及生物学来源外，还应明确其定值及溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的发布单位及编号，质控品应明确靶值范围。
例如：
本试剂盒由试剂1、2和校准品组成：
试剂1：三羟甲基氨基甲烷缓冲液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化镁23 mmol/L、过氧化物酶5 KU/L；
试剂2：三羟甲基氨基甲烷缓冲液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羟基苯磺酸钠2.0 mmol/L； 校准品：为甘油三酯溶液，校准品具有批特异性，每批定值，定值见瓶签标示，量值可溯源至GBW09148或国际参考物质SRM1595。
6.【储存条件及有效期】应明确未开封的试剂实际储存条件及有效期，开封后在生化分析仪上待机稳定期。干粉校准品（如适用）应明确复溶稳定性。
注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”、“常温”。7.【适用仪器】应明确可适用的具体品牌、型号的仪器。8.【样本要求】重点明确以下内容：样本类型、处理、保存期限及保存条件（短期、长期），运输条件等。如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求（如果草酸盐、柠檬酸盐、EDTA钠盐等对甘油三酯浓度造成干扰，应明确避免使用的提示）。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，可冻融次数。特殊体液标本还应详细描述对采集条件、保存液、容器要求等可能影响检测结果的要求。应对已知的干扰物进行说明，如：存在的干扰因素，明确黄疸、溶血、药物等干扰物对测定的影响，同时列出干扰物的具体浓度。
9.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括： 9.1试剂配制方法、注意事项。
9.2试验条件：温度、时间、测定主/副波长、试剂用量、样本用量、测定方法、反应类型、反应方向、反应时间等以及试验过程中的注意事项。
9.3校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。
9.4质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等；建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。
9.5检验结果的计算：应明确检验结果的计算方法。超出线性范围的样本如进行稀释，应结合可检测范围研究结果明确稀释液类型和最大可稀释比例。
10.【参考区间】应注明常用样本类型的参考区间，并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。
11.【检验结果的解释】说明可能对检验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验。
12.【检验方法的局限性】说明该检验方法的局限性。
13.【产品性能指标】 至少应详述以下性能指标，性能指标应与产品技术要求中相关技术指标保持一致。
13.1试剂空白吸光度； 13.2分析灵敏度； 13.3准确度；
13.4精密度（重复性和批间差）； 13.5线性范围； 13.6特异性。
14.【注意事项】应至少包括以下内容：
14.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
14.2本试剂盒仅供体外诊断用，试剂中含有的化学成分接触人体后是否会产生不良的影响后果。
14.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释；建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。
14.4有关人源组分的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组份作为潜在传染源对待。
14.5样本：（1）采集时间要求、与用药的先后顺序或用药后时间间隔等；（2）对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。
14.6其他有关甘油三酯测定的注意事项。
15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。
16.【参考文献】应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。
17.【基本信息】 17.1境内体外诊断试剂
17.1.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：
注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号
17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息： 注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号
17.2进口体外诊断试剂 按照以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式
18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。
19.【说明书核准日期及修改日期】应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。
三、参考文献
（一）《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）
（二）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）
（三）《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）
（四）《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的那广告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）
（五）《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）
（六）《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）
（七）《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械〔2006〕407号）
（八）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件
（九）GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性
（十）GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂（盒）
（十一）YY/T 0316—2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用
（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯测定试剂盒（酶法）
甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原
则编写说明
一、指导原则编写目的
编制本指导原则旨在指导和规范注册申请人对甘油三酯（Triglyceride，TG）测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写工作，同时帮助审查人员理解和掌握该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。
由于甘油三酯测定试剂盒产品仍在不断发展，审查人员仍需从风险分析的角度认真确定申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关注相关法规、标准及最新进展，关注审评产品实际组成、原理、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。
二、指导原则部分内容说明
（一）指导原则主要根据体外诊断试剂产品注册申报资料的要求，借鉴国家食品药品监督管理部门已发布的相关产品注册技术审查指导原则的体例进行编写，以便于注册技术审评人员理解。
（二）产品应适用相关标准中给出了现行有效的国家标准、行业标准（包括产品标准、基础标准）。
（三）产品的主要性能指标中给出了产品需要考虑的各个方面，主要提出共性要求，具体量化指标需要参照相关的国家标准、行业标准和生产商技术能力予以确定。
（四）关于线性偏差以及准确度偏差说明：考虑到，如技术要求中线性偏差以及准确度（比对试验）偏差均采用相对偏差进行表述，当对线性范围中某一极低值样本进行线性范围以及准确度（比对试验）试验时，其试验结果采用绝对偏差符合申请人的规定更为合理。因此，本指导原则建议企业可对产品线性偏差以及准确度（比对试验）偏差进行分段要求，分别采用绝对偏差和相对偏差进行表述。
（五）关于产品技术要求中分析灵敏度描述的说明：行业标准YY/T 1199—2013中分析灵敏度指的是产品功能灵敏度，而国家标准GB/T 26124—2011中分析灵敏度，指的是产品校准曲线斜率。鉴于甘油三酯测定试剂盒功能灵敏度指标目前并没有实际临床意义，本指导原则中分析灵敏度要求采用国家标准GB/T 26124—2011中校准曲线斜率的描述。
（六）关于参考区间的验证资料中对健康个体至少120例的说明：此例数的规定，结合已发布产品技术审查指导原则，并参考《WS/T 402—2012临床实验室检验项目参考区间的制定》以及《C28-A2 如何确定临床检验的参考区间：批准指南（2000）》。
（七）关于临床试验“总体样本数不少于200例，异常值样本数不少于80例”的说明：参照国家局已发布实施的缺血修饰白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶产品注册技术指导原则。
（八）关于综述资料、产品说明书中有关与甘油三酯检测相关的临床适应症背景的说明：临床意义的描述参考自《全国临床检验操作规程（第4版）》。
三、指导原则编写单位和人员
本指导原则编写人员由浙江省医疗器械技术审评人员、行政审批人员、检验和临床专家、产品专业厂家代表等共同组成。
第三篇：一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则
附件13
一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则
本指导原则旨在指导和规范一次性医用喉罩产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。
本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。
一、适用范围
本指导原则的适用范围为按第Ⅱ类医疗器械管理的一次性医用喉罩产品，分类代号为6866。
二、技术审评要点
（一）产品名称的要求
一次性医用喉罩产品以产品结构和应用范围为依据命名。产品名称中可带有表示材质的描述性词语，如“PVC”、“硅胶”等字样。
（二）产品的结构和组成典型的一次性医用喉罩产品按外形结构主要有普通型（见图1）、加强型（见图2）。产品所用材料主要有硅胶、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。
1-气囊；
2-连接件；
3-通气管；
4-充气管；
5-指示球囊；
6-接头；
7-充气阀
图1
普通型喉罩示例图
1-气囊；
2-连接件；
3-通气管；
4-充气管；
5-指示球囊；6-接头；
7-充气阀
图2
加强型喉罩示例图
（三）产品的工作原理
一次性医用喉罩产品主要用于打开并密封上喉部，在进行自主、辅助或控制通气时，在患者体内提供一个气体通道。使用时，将喉罩插入咽喉部，气囊充气后起到密封和固定作用。一次性医用喉罩既可为患者自主呼吸提供通道，又能施行正压通气。充气阀为单向阀，防止气囊内气体外泄，医生可通过指示球囊瘪下或鼓起的状态来监视气囊是否处在正常工作状态。插、拔喉罩前，先对气囊放气，然后进行插或拔。
（四）产品适用的相关标准
表1
相关产品标准
GB/T
191-2008
《包装储运图示标志》
GB/T
1962.1-2001
《注射器、注射针及其他医疗器械用6%（鲁尔）圆锥接头
第1部分：通用要求》
GB/T
2828.1-2012
《计数抽样检验程序
第1部分：按接受质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》
GB/T
2829-2002
《周期检验计数抽样程序及表（适用于对过程稳定性的检验）》
GB/T
14233.1-2008
《医用输液、输血、注射器具检验方法
第1部分：化学分析方法》
GB/T
14233.2-2005
《医用输液、输血、注射器具检验方法
第2部分：生物学试验方法》
GB/T
16886.1-2011
《医疗器械生物学评价
第1部分：风险管理过程中的评价与试验》
GB/T
16886.3-2008
《医疗器械生物学评价
第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》
GB/T
16886.5-2003
《医疗器械生物学评价
第5部分：体外细胞毒性试验》
GB/T
16886.6-1997
《医疗器械生物学评价
第6部分：植入后局部反应试验》
GB/T
16886.10-2005
《医疗器械生物学评价
第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验》
GB/T
16886.11-2011
《医疗器械生物学评价
第11部分：全身毒性试验》
YY/T
0313-1998
《医用高分子制品包装、标志、运输和贮存》
YY
0337.1-2002
《气管插管
第1部分：常用型插管及接头
》
YY/T
0466.1-2009
《医疗器械
用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号
第1部分:通用要求》
YY
1040.1-2003
《麻醉和呼吸设备
圆锥接头
第1部分：锥头与锥套》
ISO
14155-1
《用于人体的医疗器械的临床研究
第1部分：一般要求》
ISO
14155-2
《用于人体的医疗器械的临床研究
第2部分：临床研究计划》
上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时是否引用了与产品相关的国家标准、行业标准，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
注意“规范性引用文件”和“标准编制说明”中编写标准所引用或参照相关标准和资料的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（五）产品的预期用途
一次性医用喉罩主要用于打开并密封上喉部，在进行自主、辅助或控制通气时，在患者体内提供一个气体通道。
（六）产品的主要风险
1.风险分析方法
（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下和非正常使用条件下。
（2）风险判定及分析应包括：对于患者的危害、对于操作者的危害和对于环境的危害。
（3）产品每项危害产生的伤害和侵害的定量或定性的风险评估。
（4）风险形成的初始原因应包括：人为因素（包括不合理的操作）、产品结构的危害、原材料危害、综合危害和环境条件。
（5）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危害；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息（包括警示性语言、注意事项以及使用方法）的准确性；留置使用可能存在的危害等。
2.风险分析清单
一次性医用喉罩产品的风险管理报告应符合《医疗器械
风险管理对医疗器械的应用》（YY/T
0316-2008）的有关要求，审查要点包括：
（1）产品定性定量分析是否准确（依据YY/T
0316-2008
附录C）。
（2）危害分析是否全面（依据YY/T
0316-2008附录E）。
（3）风险可接收准则。
（4）产品风险评估。降低风险的措施及采取措施后风险的可接受程度，是否有新的风险产生。
根据YY/T
0316-2008附录E对“一次性医用喉罩”已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。
表2
产品主要危害
危害
可预见的事件序列
危害处境
损害
生物学危害（微生物污染）
(1)生产环境控制不达标
(2)灭菌操作不严格
产品带菌
引起患者感染
化学的（不正确的配比）
(1)未按照工艺要求配料
(2)添加剂或助剂使用比例不正确
(1)可能引起小分子物质残留量过大，造成毒性危害
(2)产品易老化
器官损伤
功能性丧失
生物相容性
(1)原材料配方不正确
(2)加工工艺控制不严格
(3)后处理工艺控制不严格
残留物过多，如：PVC：氯乙烷超标、增塑剂量过大
硅胶：硫化剂分解不完全，紫外吸光超标，可能产生刺激
器官损伤
毒性或刺激
致癌
运输和储存
（不适当的环境条件）
储存条件或运输条件偏离预定的环境条件（如温度、湿度）
(1)产品非正常老化
(2)无菌有效期缩短，产品带菌
功能性、使用性丧失
引起患者感染
储运、使用过程中发生意外的机械性破坏
(1)产品带菌
(2)产品使用性能无法得到保证
引起患者感染
功能性、使用性丧失
废弃物处理
废弃物或医疗器械处置的污染，如：使用后的产品没有按照要求集中销毁
造成环境污染或细菌病毒扩散
环境污染
交叉感染
标记
(1)标记不清晰、错误
(2)没有按照要求进行标记
(1)错误使用
(2)储存错误
(3)产品辨别错误
(4)导致无法保证使用安全性
引起患者感染
器官损伤
操作失效
操作说明书
(1)与其他医疗器械一起使用的说明不适当
(2)预先检查规范不适当
(3)操作说明不准确
错误使用，导致无法保证使用安全性
器官损伤
操作失效
人为因素（由不熟练/未经培训的人员使用）
(1)插、拔操作不规范
(2)放置位置不对
(3)头部位置不对
(4)打折或移位
(5)密封表面打折或扭曲
(6)体位变化
(7)规格型号选用错误
(1)造成咽部粘膜摩擦性损伤
(2)呼吸道部分或者完全性梗阻
(3)当医用喉罩不能准确占据下咽部，正压通气中气体可进入胃中
(4)通气不畅
(5)密封不足
(6)密封失效或降低
(7)密封过盈
(1)咽喉疼痛、呼吸道阻塞、喉神经损伤与声带麻痹
(2)发生胃胀气
(3)误吸或反流，造成误吸性肺炎
(4)导致无法达到满意的通气效果，操作失效
警告
对副作用的警告不充分
对操作人员警示提示不足
器官损伤
操作失效
对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当
重复使用
交叉感染
功能性失效、老化引起的危害
对医疗器械寿命终止缺少适当的规定，没有产品标识或标示不清
超出有效期的产品被使用，产品带菌或老化
引起患者感染或者交叉感染
功能性、使用性丧失
充气管及单向阀故障
（1）密封不足
（2）密封失效或降低
（3）密封过盈
导致无法达到满意的通气效果，操作失效
误吸或反流
内腔容积增加
密封不足
通气管破裂
通气不畅
不适当的包装
没有进行包装确认或确认不准确
造成产品污染，从而导致出现细菌感染
（七）产品的主要技术指标
本条款给出一次性医用喉罩需要考虑的产品基本技术性能指标，企业应参考相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的注册产品标准。以下技术指标如有不适用生产企业产品的条款（包括国家标准、行业标准要求），应该在注册标准编制说明中说明理由。
1.物理性能：
(1)
产品型号、规格、尺寸、外观
应由生产企业根据实际产品在注册产品标准中具体编写。
喉罩的规格设计一般遵循以下协定：
1）规格范围应从0到6，允许的最小增量是0.5；
2）规格0到6应设计对应产品规格从最小到最大，从儿童到成人过渡的规格是3。
对加强型喉罩外观应包括支撑钢丝不得外露。
(2)通气开口
在喉罩的病人端或病人端附近要有一个允许通气的孔，可以做一个辅助通气开口以降低堵塞的风险。
(3)连接牢固度
接头与通气管、充气管与气囊、通气管与连接件连接应牢固，在承受15N轴向静拉力作用下持续15s，不得脱落或分离、断裂。
(4)接头
1）机器端应为一个15mm的外圆锥接头，尺寸应符合YY
1040.1—2003中的规定。内径的任何变化都应该是渐进的，方便器械穿过和移动。
2）病人端开口应有一个与接头病人端的长轴成90°±5°的平面。
(5)充气系统
1）充气系统应包括一根充气管、一个指示球囊或其他能够指示充气或放气的装置。
2）充气管的自由端应是开口的，用一个密封装置或充气阀封闭。如果需要与外部充气装置有接触面，充气管自由端应能够与装有符合GB/T
1962.1-2001的6%（鲁尔）外圆锥接头相匹配。
3）气囊放气时，充气管、充气阀或其他起单向阀作用的密封装置不应阻碍放气。
(6)密封性
1）在10cmH2O的正压下，最少3s内气囊密封不应产生可听的泄漏。
注：应通过临床研究测试来检验是否符合要求。功能测试器或患者模拟器不应用来验证喉罩的性能。临床研究应记录在保证声明的产品性能的条件下的测试结果。临床研究应符合ISO
14155-1和ISO
14155-2的要求。因此，该项要求可不写入注册产品标准，但应提供临床研究测试资料。
2）喉罩气囊、通气管、充气系统及各连接处应密封良好，应无漏气现象。
(7)气囊不能堵塞通气开口或导致呼吸通路塌陷。
注：应通过对生产企业选择的、基于对风险评估和相应的验证、确认研究中风险降低措施的方法的检查来评价是否符合要求。因此，该项要求可不写入注册产品标准，但应提供评价研究资料。
(8)生产企业应制定通气管内腔抗弯曲能力要求。
(9)生产企业应制定内腔容积的要求。
(10)生产企业应规定能够容易穿过呼吸通路的器械的最大规格（如适用）。
(11）通气管管体标识
1.生产企业的名称或商标；
2）用粗体标记规格，包含一系列规格的喉罩应标明相应的范围；
3）“一次性使用”字样或等效标识；
4）标称插入深度标记或指示，它围绕在上喉部通气道的管身上，对应于患者的门齿或牙龈，用来指示预期插入深度的典型范围；
注：插入深度范围标记不需要在管身整个圆周上连续标记出来。
5）从通气开口病人端开始，以cm为单位标出深度标识（如提供）。
(12)标记的材料应：
1）能抵抗因麻醉剂引起的老化；
2）在使用过程中保持字迹清晰。
2.化学性能：
根据不同材料特性，由企业决定是否对化学性能提出要求，至少应包括pH值。用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求，应不大于10μg/g。
3.生物性能:
一次性医用喉罩应以无菌形式提供，并进行细胞毒性、口腔粘膜刺激、迟发型超敏反应的生物学评价。
（八）产品的检测要求
产品的检测包括出厂检验和型式检验。
出厂检验至少包括型号、规格、尺寸、外观、环氧乙烷残留量（若采用环氧乙烷灭菌）、无菌的检验。
型式检验报告是证实生产过程有效性的文件之一。产品注册申请时提供的型式检验报告，应由有资质的检验机构进行。型式检验时，若标准中无特殊规定，按相应的标准要求进行全性能检验，应全部合格。
（九）产品的临床要求
临床试验机构应为国家食品药品监督管理部门会同国家卫生计生部门认定公布的临床试验基地。临床试验应按照《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）及《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）附件12的要求进行，同时应注意以下要求：
1.确保受试人群具有代表性，充分考虑成人、小儿的差别。
2.明确产品型号、规格、用途。
3.临床试验例数为受试者人数，而不是使用产品的数量。
4.试验持续时间应根据受试者的状况和产品预期用途以及统计学的要求确定，例如：受试者的需要应用一次性医用喉罩的时间、产品允许留置人体的时间等。
5.临床对照一般采取随机对照的方式，即受试者随机分配至试验组和对照组进行临床试验，最后将结果进行比较。应明确对照产品注册证号、生产厂家等信息。
6.应明确进行临床研究的科室、临床负责人、参与者等信息。
7.若提交同类产品临床试验资料或临床文献资料的医疗器械，则应满足：
（1）如果提交其他企业已上市的同类产品临床试验报告或临床文献资料，则应提供详细的对比说明，包括产品基本原理、结构组成、材料、主要技术性能指标、适用范围、禁忌症等方面的比对；
（2）如果两种产品的材料不一致，如硅胶、PVC等，则应提供材料安全性等同的证明文件；
（3）临床文献资料是指“两篇省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述”。
8.对临床试验中如何正确使用产品，生产企业应提供必要的培训。
（十）产品的不良事件历史记录
暂未见相关报道。
（十一）产品说明书、标签和包装标识
产品说明书、标签和包装标识的编写要求应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）、《医疗器械
用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号
第1部分：通用要求》（YY
0466.1-2009）和《医用高分子制品包装、标志、运输和贮存》（YY/T
0313-1998）等相关标准的要求。同时应注意以下要求：
1.根据注册资料及有关技术文件，明确产品的适用人群（如按体重或按成人、小儿等）。
2.使用说明书，包括喉罩正确的插入和固定方法。
3.对产品允许留置人体的时间进行说明。
4.对使用长时间留置产品的患者如何监护进行说明。
5.与其他器械一起使用时的使用说明，若标示。
6.按规定的测试方法，可适用的其他器械的最大规格。
7.内腔容量，以mL表示。
8.按规定流量测试时的压降，以cmH2O表示。
9.插入时最小齿间间隔，以mm表示。
10.喉罩的示意图，显示其主要部件，包括从接头的机器端到通气开口的内部通路的公称长度，以cm为单位表示，以及显示喉罩内部其他任何工作通道。
11.显示上喉部通气道解剖部位预期位置的一个示意图；在风险评估和相关的验证和确认研究中作为降低风险措施的解剖部位也应标记出来。
12.应提示对产品材料过敏者禁用。
13.喉罩含有天然橡胶（乳胶）的警告（如适用）。
14.应提示饱食、未禁食，具有反流危险者慎用。
15.应提示气管受压和软化的病人麻醉后发生呼吸道梗阻者禁用。
16.应提示咽喉部病变导致呼吸道梗阻、肺顺应性降低或呼吸道阻力高需要正压通气者慎用。
17.应提示喉部水肿、呼吸道急性炎症及咽喉部脓肿患者慎用。
18.如果喉罩不能使气管或者肺避免误吸风险，则应给出警告。
19.当患者的头部或者颈部位置发生变化时宜再次确认喉罩畅通的警示。
20.在N2O、O2或其他医用气体存在的情况下气囊容积或压力会改变的警告（如适用）。
21.在激光和电灼设备存在的情况下喉罩可能易燃的警告。
22.应标明一次性使用，用后销毁，包装如有破损，严禁使用。
23.应标明灭菌方式、灭菌日期、无菌有效期。
24.证明符合标准要求的一系列方法、材料、数据和临床研究结果可供获取的声明（如适用）。
25.关于生物性危害物处理的预防措施相关信息。
26.生产企业应说明其合适的存储条件。
(十二)注册单元划分的原则和实例
《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）第二十七条规定：医疗器械产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据。
例如：普通型、加强型基本性能指标和预期用途都基本一样，可以作为一个注册单元。
(十三)同一注册单元中典型产品的确定原则和实例
1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。其功能最齐全、结构最复杂、风险最高。
2.典型产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的技术结构、性能指标和预期用途等相应资料，说明其能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
例：普通型和加强型一次性医用喉罩，如果通过申报资料知道两种型号产品预期用途一致，生物、化学指标一致，而加强型的物理等性能指标涵盖普通型的指标，能够代表两种产品的安全性、有效性。则由此可以确定加强型一次性医用喉罩为这两种产品的典型产品。
一次性医用喉罩产品注册技术审查指导原则
编制说明
一、指导原则编写的原则
（一）本指导原则编写的目的是用于指导和规范第二类一次性医用喉罩产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。
（二）本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。
二、指导原则编写的依据
（一）《医疗器械监督管理条例》
（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）
（三）《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）
（四）《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）
（五）《医疗器械标准管理办法》（国家药品监督管理局令第31号）
（六）关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范（试行）》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）》的通知（国食药监械〔2005〕73号）
（七）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件
（八）相关现行的国家标准和行业标准
三、指导原则中部分具体内容的编写考虑
（一）随着医疗技术的发展与进步，根据临床使用要求可能会产生一些附加功能的衍生产品，如：插管型、食道引流型、插管及食道引流的多功能型、免充气型等。
衍生产品的附加功能要求应符合相应标准的要求。（二）一次性医用喉罩产品为无菌形式提供。
（三）一次性医用喉罩产品的主要技术指标、风险分析是在编写人员对现有产品技术和风险的认知基础上制定的，供参考使用。
（四）产品的不良事件历史记录主要从河南省药品不良反应监测中心数据库中查找。
四、指导原则编写人员
本指导原则的编写成员由河南省食品药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员、行政审批人员、器械检验人员、专业厂家代表、临床专家共同组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原则中各个方面的内容，尽量保证指导原则正确、全面、实用。
第四篇：一次性使用避光输液器产品注册技术审查指导原则
一次性使用避光输液器产品注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则旨在帮助和指导申请人/生产企业对一次性使用避光输液器产品的注册申报资料进行准备。在临床治疗过程中，某些药物需要在避光条件下进行输注，一次性使用避光输液器即是针对输注过程需避光的药物而设计制造的专用输液器。注册申报一次性使用避光输液器产品，需要提交相关技术资料。
本指导原则是在注册申报资料满足常规一次性使用输液器基本要求的基础上，针对一次性使用避光输液器产品特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》。同时，本指导原则是对一次性使用避光输液器注册申报资料的通用要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指
—15— 导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。
三、注册申报资料要求
（一）产品的技术资料 1.产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、尺寸、技术指标、特殊性能及规格型号划分说明。
2.与已上市产品比较
一次性使用避光输液器的结构形式目前主要有：
2.1可避光的管材多层结构，如内层为常规输液器材料，外层为含色母粒的材料，采用共挤工艺形成双层避光输液器。
2.2以含避光色母粒的高分子材料为原料挤塑成型加工成可避光的均质管材，用此种管材再加工成一次性使用避光输液器。
如果设计了其他结构形式的避光输液器，亦可采用。应详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。
3.产品名称
产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产 — —16品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。
4.原材料
提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、着色剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。
应明确所使用的高分子原材料和添加的着色剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。
5.产品设计验证
对于一次性使用避光输液器，由于产品具有避光性能，设计验证的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：
5.1 色母粒中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入着色剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。申请人需提交相同材质的避光与非避光产品物理性能评估报告。通过验证确定着色剂最佳用量。
5.2 产品应进行溶出物试验，明确产品的溶出物物质名称及溶出量，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证着
—17— 色剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。
5.3 应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考6.2节内容。
5.4 企业在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。
6.产品的药物相容性评价
避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或模拟临床使用条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。
避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。
6.1一般性相容性试验（与药物的相互作用）
6.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。
6.1.2一般相容性试验应考虑以下方面： a)生产所用材料；
b)添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；
— —18c)降解产物；
d)其他成分以及它们在输液器上的相互作用； e)输液器的性能和特点； f)药物与输液器的相互作用； g)试验用药物的物理和化学性质。6.1.3一般相容性试验的要求： a）药物试验
本实验考察药物通过避光输液器前后质量的变化情况和输液器对药物的吸附作用。
(1)建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照试验药物的质量标准检测通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。
(2)药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与其他材料类输液器进行对比。
b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移
除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；测定方法需要进行方法学验证。同时考察模拟临床使用的药物溶液
—19— 中的添加剂的溶出和迁移情况。
c)温度
由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下，采用前面经过方法学验证过的方法进行。
d)样本
应选用不少于三批的输液器进行试验。
6.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。
6.2 避光性能试验
6.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。
6.2.2避光性能试验应考虑以下方面： a)着色剂的遮光机理； b)光敏药物的光降解特性； c)药物在避光输液器内停留时间； d)避光输液器的容积；
e)避光物质的组成和化学成分； f)避光物质在最终产品中的比例；
g)避光输液器性能的改变:参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。
6.2.3避光试验的要求：
— —20a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围，避光输液器应能在尽可能宽的波长范围内对光线有阻隔作用；而且要分析被避光的药物是否在本品的避光范围内。
b)避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照6.1.3b、6.1.3c的条件进行。若企业采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光/遮光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检测方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。
c)光源的选择:照度或辐照量应能量化，光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。
d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。
e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检测方法模拟临床实际使用状况检测药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。
f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。
g)样本:应选用不少于三批的避光输液器进行试验。
6.2.4 避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。
6.3 试验结果的评估
—21— 6.3.1生产商应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。
6.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。6.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。6.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。
6.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。
6.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。7.生产工艺
详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的一次性使用避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。
8.一般性能要求
主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。应包括但不限于以下内容：
8.1 物理性能
避光性、脱色，其余应符合GB 8368要求 8.2化学性能
主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。
— —228.3生物性能
生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。
9.其他性能要求
对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。
（二）产品标准
由于不同产品的拟输注药物、着色剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议申请人依据所申报产品制订注册产品标准。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图，产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。
（三）产品说明书、标签和包装标识
按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）的要求提供产品说明书。同时应注意：
1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。3.标示药物相容性相关警示信息。
四、其他需要注意的事项
1.该类产品应依据《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械
—23— 实施细则（试行）》（国食药监械„2009‟835号）进行质量体系考核，提交体系考核报告。带针产品考核报告应当包含输液针，有外购输液针的须提交外购协议及医疗器械产品注册证。
2.质量跟踪报告至少应包括以下内容：产品的销售情况；企业对产品的质量控制措施以及内部审核中对产品质量的审查情况的说明；产品周期检验、日常检验及质量监督抽验情况；在产品使用过程中，用户对产品质量的反馈情况；产品上市后企业执行不良事件监测制度及不良事件监测情况报告；企业收集的关于产品的相关质量信息。
五、参考文献
1.YBB 00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则（试行）（国药监注„2002‟239号）
2.一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则（食药监办械函„2011‟116号）
3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA
— —24
第五篇：医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则（2019年）
附件2
医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查
指导原则
本指导原则旨在为审评机构在医疗器械上市前申报和审评过程中需要进行受益-风险评估时应考虑的主要因素。通过受益-风险评估表，列出统一的申请/审评考虑因素，有利于提高上市前评审过程的可预测性、一致性和透明度。
本指导原则是供审评机构使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规及当前认知水平下制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、范围
本指导原则阐释了审评机构在医疗器械技术审评过程中需要进行受益-风险评估时应考虑的主要因素。在受益风险权衡不易时，起工具作用，必要时启用。本指导原则中讨论的概念适用于从设计到销售的医疗器械全生命周期过程。因此，在设计、临床前测试、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以考虑本指导原则中规定的受益-风险因素。
二、受益-风险评估中考虑的因素
（一）器械受益的评估
可能的受益：通过单独或总体考虑以下因素进行评估：在器械的预期用途范围内，包括目标人群范围内，考虑可能受益的以下各因素。这些评估因素的内容是提示性的，通过这些因素或方法从数据中得出推论，而非提供器械相关数据要求。
1.受益的类型
包括但不限于器械对临床应用、患者健康及目标人群中患者满意度的影响（如改善患者自理能力、提高生活质量、功能恢复、提高生存率、预防功能丧失以及改善症状等）。这些指示临床受益的终点通常可以直接测量，但在某些情况下可能需要使用经过验证的替代终点证明。对于诊断器械，可能需要按照器械的公众健康受益评估，因为此类器械能够识别特定的疾病并由此预防疾病的传播，预测将来疾病的发生，提供疾病的早期诊断，或者识别该给定疗法更可能受益的患者。
2.受益的大小
根据特定评价终点或评估是否达到了预定的健康阈值等评估受益，通常使用临床评分量表。通过评分量表测定的改变、终点改善或恶化、参与者健康情况改变等，我们可以评估患者受益的大小。同时考虑不同人群受益大小的变化。
3.受益的概率
根据提供的数据，有可能预测哪些患者将会受益。数据可能表明，在目标人群中只有小部分患者受益，或者在整个目标人群患者中某种受益经常发生。另外也有可能的是，不同的患者亚组获得的受益不同，或同种受益的程度不同。如果可以识别亚组，则指定器械适用于该亚组患者。此外，在权衡受益和风险时应同时考虑受益和风险的大小和概率。与大部分参与者获得小的受益相比，小部分参与者获得大的受益可能导致不同的判定结果。举例来说，对于某种大的受益，即使仅有少数人获益，也可判定其受益大于风险；对于小的受益，除非受益人群众多，否则不可判定受益大于风险。
4.效果的持续时间
有些治疗方法是治愈性的，有些需要长期重复治疗。一般来讲，治疗效果的持续时间可能会直接影响其受益的确定。必须长期重复的治疗可能引入更大的风险，或者受益可能会随着治疗的重复而逐渐减弱。
（二）器械风险的评估
应综合考虑以下因素评估可能的风险／伤害的程度：
1.与器械使用有关的不良事件的严重度、类型、数量和发生率
（1）器械相关的严重伤害-因使用器械引起，有下列情况之一者视为严重伤害：危及生命；导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤。
（2）器械相关的非严重伤害-因使用器械引起，且不符合严重伤害的其他伤害。
（3）使用中的并发症-不属于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的伤害。举例来说，由于器械植入而引起的麻醉相关的并发症。对于体外诊断器械产品，采集人体样本所带来的风险也应予以考虑。
2.不良事件的概率
预期使用人群中，预计将会遭遇伤害事件的人数比例。在概率计算过程中应考虑该事件是发生一次还是多次。
3.不良事件的持续时间
有些器械可能会导致暂时的、轻微的伤害；有些器械可能会导致重复但可逆的伤害；而有些器械可能会导致永久性的、不可逆的伤害。审评机构将考虑伤害的严重性及其持续时间。
4.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
假阳性和假阴性相关风险可以是多种的。举例来说，如果某种诊断器械给出了假阳性结果，患者可能接受不必要的治疗（并导致伴随该治疗出现的所有风险），或可能被误诊某种严重疾病。如果诊断器械给出了假阴性结果，患者可能无法接受有效治疗（并由此错过治疗带来的受益），或未被得出正确的疾病诊断。
还应考虑使用某种器械可能引起的不同类型伤害事件的数量，以及它们累积产生的影响的严重性。当多个伤害事件同时发生时，将产生更大的累积影响。举例来说，一个伤害事件在单独发生时被视为轻微影响，但当它与其他伤害事件一同发生时，则可能对患者产生重大的累积影响。
（三）在评估器械可能的受益和风险时考虑的其他因素
1.不确定性
器械受益和风险的确定程度是评估受益-风险时应考虑的一个因素。诸如临床试验设计不合理、实施质量不佳，或者数据分析不充分等因素，可能导致研究结果的确定性降低。此外，对于在试验设计中无法对研究者和参与者设盲的器械类型，有时很难区分真实效果和安慰剂效应；研究结果的可重复性、分析方法的确认、其他类似研究的结果，以及研究是否为同类首次或独立研究等因素都会影响确定性水平；试验结果对预期治疗和使用人群的可推广性非常重要。举例来说，如果该器械使用者需要经过深层次培训或达到专业化水平，则试验结果可能并不适合推广到更广泛的医生群体；如果该器械预期用于诊断亚组人群的某种疾病，则可能无法推广到一般人群。总之，考虑临床试验人群对预期的适用人群的代表性非常重要。
2.以患者为中心的评估和患者报告结局
以患者为中心、经过验证的的衡量标准，例如与健康有关的生活质量指标和其他患者报告结局（如患者疼痛或身体机能的评级或评分），可帮助患者和医务人员讨论和决定治疗方案，并且可以作为产品受益方面的证据。这类型衡量标准可以使医生站在患者角度，更好地量化器械产生的影响，并帮助患者在了解更多信息的情况下做出决定。
3.疾病的表征
疾病的治疗或诊断情况、临床表现、对患者的影响方式、诊断后是否需要治疗、如何治疗、病史及治疗进展（如病情是日渐好转还是恶化，预计其概率分别是多少）等均为审评机构进行疾病表征以及确定受益与风险时考虑的重要因素。
4.患者的观点
如果风险是可识别、可确定的，患者的风险接受水平会存在差异，而这种差异将影响患者个体决定，即与可能获得的受益相比，风险是否可接受。在做出批准受益风险决策时，审评机构发现相当一部分患者对受益与风险的观点表现为愿意承受非常高等级的风险以获得可能的受益，尤其是该受益可以改善生活质量的情况下。在风险和受益难以评估的时候，患者的观点有助于审评员做出最终决策。不仅是单方面评估，患者偏好的评估还应考虑患者是否愿意使用器械，是否愿意接受风险以换取可能的受益，以及评估患者如何权衡不同治疗方案的风险与受益。
患者偏好研究可以提供患者如何评价受益与风险的观点。在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估，即为患者偏好信息。审评机构还可以考虑看护人（例如父母）和医务人员对特定器械的受益风险评估的相关性的偏好。
与患者风险承受能力和其它以患者为中心的评估标准的设定将视情况而定。考虑因素包括疾病的性质、状况、现有可采用的治疗手段，以及其受益风险。
在评估这些数据时，有些患者为实现较低的受益愿意承担非常高的风险，而其它患者则更加排斥风险。因此，在确定器械是否有效时，审评机构将考虑构成患者观点中有意义的受益的因素，因为某些患者可能比其他患者更重视受益。应注意，如果某种器械对所有适用的患者来说，可能的风险均超过可能的受益，则审评机构将判定使用该器械本身是不合理的。
患者偏好信息可以显示大多数患有特定疾病或处于特定病情的患者会考虑接受的受益风险情况。很多因素都可能影响患者对受益风险的看法，包括：
（1）疾病或病情的严重度
患有非常严重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的风险。对于诊断器械，患者个体可能更排斥与严重疾病假阴性诊断相关的风险。
（2）疾病的长期性
某些慢性疾病的患者，已经适应了所患疾病及其对日常生活的影响，因此他们可承受的风险较低，且要求获得更大的治疗受益；而某些患有严重慢性疾病的患者可以承受更高的风险以获得较小的受益。
（3）替代治疗/诊断
如果没有其他治疗/诊断方案可供选择，即使受益较小，患者也可能愿意承受更大的风险。
5.可供选择的替代治疗或诊断
在做出关于受益风险的判定时，审评机构将考虑是否已经批准了用于该适用范围和患者人群的其他治疗方案或诊断方案（包括非器械治疗方法）。
在考虑其他疗法时，审评机构将考虑其治疗效果如何；已知存在的风险；在现行医疗实践中的应用；受益风险情况；以及可用的替代方案如何满足患者和施治者的需求。受益风险对于具有明确受益的高风险器械，如果其治疗对象尚无可用的替代治疗方案，审评机构将考虑患者因无器械获批而无法接受治疗所面临的风险。举例来说，即使一种新器械带来显著受益的可能性较低，但如果没有其他可用的替代治疗方案，且可能的受益超过可能的风险，审评机构仍有可能批准该产品。
6.风险降低和适应症限制
在适当的情况下，使用风险降低措施能够降低伤害事件发生的概率并改善受益风险状况。最常用的风险降低方式是在说明书、标签中包含恰当的信息（例如警告信息和预防措施等），或者限定产品的适用范围。有些伤害可以通过其他形式的风险控制措施降低，包括培训和患者告知信息。对于体外诊断器械，可以采用补充诊断试验以降低风险。
7.上市后数据
器械在真实世界环境中的使用情况可以更好地体现器械的受益风险。在做受益风险的判定时，审评机构可以考虑将收集上市后数据作为证明风险控制措施有效性的方法，也可作为某种器械或特定患者人群的受益风险的附加信息。
这类研究或器械用于真实世界后获得的数据可能改变特定器械的受益风险情况，尤其当其识别出了新风险、确认特定的风险已被降低、识别出最有可能发生不良事件的患者、或者更具体地区分出不同患者亚组对器械的响应。
8.解决临床需求的新技术
在评估受益和风险时，审评机构将考虑器械是否采用了突破性技术，并解决了尚未被满足的医疗需求。满足以下条件时视为器械解决了尚未被满足的医疗需求：与现有技术相比临床上有显著优势，与现有疗法相比临床有显著受益，与现有疗法相比带来更低风险，或者提供了没有可用替代方案的治疗或诊断方法。
解决临床需求的新器械，往往其受益可能相对较小，即使申请人只能证明相对较小的可能受益，仍可认为该新器械具有合理的安全性和有效性。此外，创新技术的开发将来可以为患者提供额外的受益。随着器械的持续改进，其受益风险状况可能会发生变化（例如受益可能增加或风险可能降低），预期的安全性和有效性也可能发生变化，与初始器械相比，改进后的器械可能更具优势。在这些情况下，为了鼓励创新，与大多数已经确定的技术相比，在对创新器械的受益风险评估中可以接受更大的不确定性，尤其是在可替代方案有限的情况下。
三、术语和定义
1.严重度（severity）
危险（源）可能后果的度量。
2.患者偏好信息（Patient
preference
information，简称PPI）
在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估。
3.患者报告结局（patient-reported
outcome，简称PRO）
通常为患者自身健康状况相关的数据或信息，直接源自患者或受试者本人，而无需经过临床医生或任何其他人员的校正或解读。PRO数据可通过患者自我评估获得，也可通过他人询问来进行评估和记录，但评估者应仅记录患者的直接反应。
四、编写单位
辽宁省药械审评与监测中心
附录：A
受益-风险评估表
B
假设性示例
C
基于受益-风险评估的实例
附录A
受益-风险评估表
以下内容，请结合产品的特性判断，对适用项进行填写。“考虑的问题”是提示性的，不需要逐条解答。
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点（替代终点）?
b)
评价了哪些次要终点（替代终点）?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i.每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i.按照该衡量方法，受益大小如何?
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
4.效果的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)
器械相关的严重伤害
该产品有什么器械相关的严重伤害的不良事件?
2)
器械相关的非严重伤害
该产品有什么器械相关的非严重伤害不良事件?
3)
使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
7.不良事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)
临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
2)
临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
3)
临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
4)
临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
12.患者的观点：
1)
患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
2)
患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)
患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i.不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i.不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
受益总结
风险总结
其他因素总结
附录B
假设性示例
示例1
申报产品为一种用于治疗严重慢性疾病的植入式器械。目前尚无其他治疗方案可治愈此类疾病。在临床确定性试验中，进行了单臂研究。研究的主要终点是受益的程度，例如，该研究器械与现行的标准治疗方法相比较，能够减轻受试者症状的效果。
临床研究结果如下：
受益：基于临床研究结果分析，患者植入该器械可能所获得实质受益的概率为75%。研究已达成其主要临床终点。一般而言，患有该严重慢性疾病的患者，如果身体能够保持良好行动机能，预期寿命往往较长。
然而，受试者的随访期仅为一年，因此无法确定受益的可持续时间。
风险：临床研究结果显示，植入器械后，不良事件的发生率低于3%。然而，所有需采用外科手术植入的器械均有其风险。就本案例而言，从文献中可知，该器械的外科植入手术并不是常规手术，死亡率为1%。此外，永久性植入物通常终生留在患者体内，并难以移除，从而可能带来额外的风险。即使是在器械未启动的停用情况下，其仍为植入状态，并且仍然存在断裂、机械故障或不良生理反应的风险（概率低于3%）。
其他因素：
不确定性：受试者症状改善的机理难以识别，外科植入手术是否对改善起到了促进作用也难以判断。受试者的随访期仅为一年，难以确定长期受益。患者植入器械后可能获得受益的概率仅为75%。
患者的观点：申请人提供的数据显示，即使受益率仅有75%，大多数患者在考虑到症状的严重程度，且无有效可替代治疗方案的情况下，愿意承担植入器械的风险。
风险降低：植入和移除（如需要）器械的外科手术是有风险的，但如果要求由专业临床医师进行手术，风险可以被降低。
批准/不批准的综合考量：患者受益率相当高（预期使用人群的受益率约为75%）。在这个案例中，由于不能确定必然受益的患者，所以无法选择将该器械的适用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大风险，且研究结果仍具有一定的不确定性。然而，对于可能获益的目标人群来说，为了能够缓解症状、改善生活质量，有些患者已经表达了愿意接受相关风险的意愿。而且，尽管风险确实存在，但如果仅允许专业临床医师操作，可以在一定程度上降低风险。最后，该器械所治疗的严重慢性疾病的替代治疗方案极其有限。因此，该器械很可能会获得批准。
假设示例1的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
减轻症状。
改善行动机能。
延长患者预期寿命。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
有效减轻患者的症状。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
一旦器械上市销售，患者有75%的概率（预测概率）可以受益。
受益的患者对器械非常认可。患者重视获得受益的机会。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
仅随访一年。
行动机能改善的患者的预期寿命可能更长。
患者认可受益，即使受益仅维持一年。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)
器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
与永久植入性器械有关的已知风险。器械断裂、机械故障或不良生理反应。
如需要，移除器械将比较困难。
2)
器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
不适用
3)
使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
器械的外科植入手术并不是常规手术，且具有较高风险。
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
低。
外科手术的死亡率为1%。
植入器械后不良事件的发生率低于3%。
器械断裂、机械故障或不良生理反应相关的不良事件的发生率低于3%。
7.伤害事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
与器械有关的不良事件将在器械植入期间持续存在，但在器械移除后这些事件是可逆的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
不适用
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)
临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
临床研究设计和执行情况良好，但随访期仅持续了一年。
2)
临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
可能存在问题：数据缺失。
3)
临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
存在数据缺失，但执行了敏感度分析，并且结果相对可靠。
4)
临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
器械应由专业临床医师操作。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者高度重视该治疗方法，因为没有其他有效的替代治疗方案，并且该治疗方法有可能改善患者的总体生活质量。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量和行动能力。疾病是慢性且不可治愈的。
12.患者的观点：
1)
患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
为了获得受益，患者愿意承担植入器械的风险，因为其症状很严重，且没有其他有效的替代治疗方案。
2)
患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)
患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
有替代治疗方案，但对接受该器械治疗的患者无效。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
仅限专业临床医师使用该器械。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
i.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
ii.亚组人群（例如儿童、女性）
iii.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
市场上有针对不同适应症的类似器械，得以借此推测其长期不良事件发生率，例如器械断裂。
可以在上市后评价器械的长期表现，例如受益的持续时间和长期（1年以后）不良事件发生率。
如果器械是由专业临床医师遵照守说明书、标签的要求进行操作，那么“真实世界”的性能表现应与上市前类似。
获得上市后信息之后，可以对培训的效果进行评估（和改进）。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
不适用
受益总结
风险总结
其他因素总结
75%的概率改善患者的移动性和生活质量。
需要外科手术的永久植入式器械。患者有25%的概率不能获得受益。严重的不良事件包括死亡、器械断裂、机械故障或不良生物反应。
患者愿意接受风险，因为能够获得实质性受益的概率较高。通过限制仅由专业临床医师使用器械，可以降低风险。
结论
可能受益是否大于可能风险？
是。适用人群没有有效的替代治疗方案，且病情严重。患者显著改善生活质量的概率为75%。患者愿意承担风险，即使无法确定是否能够获得受益，因为一旦受益，则必然是重大受益。这些患者已经尝试过替代治疗方案，但均无效，因此，他们不会因为受益不明确而放弃有效治疗的方案。最后，与该器械有关的风险，尽管严重，但并不高于类似治疗方案。
示例2
申报产品为一种新型记忆替代性器械，预期用于治疗痴呆和记忆障碍性疾病。该产品为永久植入式器械，且患者必须接受大脑切除术以使该器械能够正常工作。患者的所有记忆将被下载到计算机芯片上，进而通过该芯片实现该器械的功能。患者一旦植入该器械，其保留的所有剩余记忆均将丢失。
受益：该器械的临床试验表明，痴呆早期的受试者植入该器械后有显著改善，而痴呆晚期的受试者则改善较小。如在大部分记忆仍完好时植入该器械，受试者可体验到最大化的受益，其整体生活质量也有所提高。由于该临床试验涵盖了两个亚组人群，即疾病早期和晚期的受试者，基于该试验结果推测，如器械获准上市，处于疾病早期的患者人群可能获得显著的改善，而处于疾病晚期的患者人群则可能仅获得极小的改善。
风险：植入该器械，患者需接受高风险的外科手术。手术过程通常只有接受过特定培训的神经外科医生方可执行。即使如此，基于既往临床研究和文献数据，此类外科手术本身的严重不良事件的风险概率约为8%。此外，针对该器械的临床试验结果显示，患者可能发生的不良事件包括：部分肢体麻痹、失明、运动能力丧失、眩晕以及失眠症（预期发生率为1%）；非严重不良事件包括一过性人格改变、情绪波动、以及言语不清（预期发生率为5%）。
其他因素：
不确定性：针对该器械开展的临床试验中，纳入的符合入组标准且自愿参加的受试者数量较少，但该试验的设计和执行情况良好，数据结果可靠。试验结果具有可推广性。该试验结果提示，记忆丢失早期的受试者可能获得最好的效果。
患者的观点：由于该产品预期治疗的疾病（痴呆和记忆障碍性疾病），对患者的生活质量具有严重影响，且考虑到阿兹海默症病程进展的特点，部分患者及其监护人员为了获得症状改善、减轻疾病发展至晚期可能造成的家庭的负担，通常能够承受更高的风险，甚至可以接受发生严重不良事件的风险。而其他患者，例如老年患者，可能对类似风险的接受程度偏低。
对于疾病进展至晚期、症状更严重的患者，使用该器械的潜在获益较低。且由于此类患者处于疾病晚期，认知功能障碍更为严重，其风险承受能力往往难以评估。
可供选择的替代治疗或诊断：目前尚无可用的替代治疗方案。
风险降低：与该器械有关的风险较大。通过限定手术操作者必须为接受过特定培训的外科医生，可以在一定程度上降低与器械植入和移除（如需要）过程相关的风险，但与人格改变相关的风险无法降低或预测。还可以通过以下方法来降低风险：限定该器械预期适用于处于疾病早期、更可能获益的患者，并且在说明书、标签中引用临床试验的数据来说明症状越严重的患者，植入该器械后的获益可能越低。
解决临床需求的新技术：目前尚无其他可用的类似技术。未来对于该器械的进一步改进可能使得其适用于治疗其他更多类型的影响认知功能的疾病。此外，目前尚无其他治疗方法能够为目标人群带来与该器械相似的受益。
批准/不批准的综合考量：该器械可为某个特定且预知的患者亚组带来实质性受益，而为另一个特定且预知的患者亚组带来的受益则极小。虽然针对该器械的临床试验规模较小，但数据质量良好，且结果的置信区间窄。该试验结果的不确定性与通常将试验结果从研究样本推广到真实世界人群而导致的不确定性一致。与器械使用相关的风险较高，但通过对植入/移除（如需要）器械的医生进行培训可降低部分此类风险。此外，尽早植入器械可能为患者带来最大受益；但同时由于植入的时间更早，患者也需承担更长期的风险；因此，那些期待获得最大受益的患者也必须承担最大的风险。申请人提供的数据表明，很多罹患记忆障碍的患者愿意尝试存在较大风险的新疗法，来保持他们的记忆和维持生活质量。此外，另一项值得考虑的重要因素是，目前针对该类疾病尚无可用的替代疗法。尽管器械相关的风险非常高，但由于其为患者带来的可能的受益、以及无治疗情况下该类疾病逐渐恶化的进展特性，某些患者仍然可以接受这些风险。而相关的风险是已知且可量化的。因此，尽管该器械存在重大风险，综合上述诸多方面的考虑因素，审评机构可能仅批准该器械适用人群为痴呆早期的患者。对于某个特定患者，是否植入该器械取决于患者偏好（可能包括法定监护人的偏好）和医学判断。基于对该类疾病进展的可能性和时间范围、以及患者不接受医疗干预可能发生的损伤的充分考虑，审评机构有可能批准该器械，但需要申请人在其说明书、标签中明确提示该类外科手术可能存在8%的严重不良事件率，并且规定只有受过充分培训的医生才能实施该器械的植入手术。
假设示例2的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
维持记忆。
改善生活质量。
患者非常重视这些受益。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
处于疾病早期的患者受益显著；处于疾病晚期的患者受益较小。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
该试验针对两个亚组人群进行了研究，即疾病早期和晚期的受试者。可以推断出疾病早期阶段的患者受益较大，而处于疾病晚期阶段的患者受益较小。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
器械植入后受益持续存在。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
部分肢体麻痹、失明、运动功能丧失、眩晕和失眠症。
2)器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
人格改变、情绪波动和言语不清
3)使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
即使术者是经过充分培训的神经外科医生，手术本身严重不良事件的发生风险为8%
6.伤害事件概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
高：手术造成的死亡风险严重不良事件为8%；其中失明等严重不良事件的概率为1%；；非严重不良事件的概率为5%。综合考虑，器械存在高风险。
对于疾病早期阶段的患者，由于接受器械植入后持续的时间更长，其可能面临更高的风险。然而，这些患者也会获得更高的受益。
7.伤害事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
死亡和严重不良事件是永久的；非严重不良事件可能是可逆的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
不适用
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
良好。尽管研究规模小，但临床终点的置信区间很窄。
2)临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
非常好。几乎所有受试者均接受了随访。
3)临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
非常可靠。可以从结果中识别出器械效果最好的亚组。在试验设计过程中预先规定了亚组分析。
4)临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
可推广，因为知道处于疾病早期阶段的患者反应更好。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者高度重视该治疗方法，因为他们没有其他治疗方案，且该治疗方法可以大幅改善他们的生活质量。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量和记忆力。疾病是慢性且不可治愈的。
12.患者的观点：
1)患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
患者愿意承担植入器械的风险，因为没有其他治疗方案，并且他们的症状极其严重。
此类疾病的患者通常愿意冒死亡的风险以改善他们的预后。
2)患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i
不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i
不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
没有可用的替代治疗方案。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
为外科医生提供培训。
在说明书、标签中声明该器械对处于疾病早期阶段的患者效果更好。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
该器械是“同类首创”，市场上没有类似的器械。故没有关于其他器械的先验信息可用于推断本器械的性能。因此，应在上市后评估其长期性能，包括长期有效性、长期不良事件、器械持续时间等。
可能会推荐开展上市后研究。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
申报器械采用了突破性技术。预期未来对于该器械的改进可能降低当前预期的器械相关风险。
受益总结
风险总结
其他因素总结
处于疾病早期阶段的患者获得受益的机会很大。受益包括保护记忆和提高生活质量。患者及其重视该受益。
长期植入的器械需要外科手术。
手术造成的死亡风险为8%；严重不良事件的概率为1%；非严重不良事件的概率为5%。对于较年轻的患者来说风险较高，因为他们需要在很长的时间内将该器械置于体内。
患者愿意接受该器械的相关风险，因为如果器械起效患者将获得实质性受益，且目前尚无其他替代疗法。可以通过培训外科医生和在说明书、标签中加以限制说明的方式降低风险。
结论
可能受益是否大于可能风险？
是的。对部分患者来说受益大于风险，审评机构倾向于为愿意接受其风险以换取其受益的患者提供接受该治疗的机会。目前没有其他替代治疗方案，该器械预期用于治疗某种严重疾病，且患者可能能够显著改善其生活质量并维持记忆。因为受益巨大且能够改善生活，患者愿意承担相关风险，甚至包括较高的死亡风险。尽管与该器械相关的风险很高，但可以通过培训外科医生和在说明书、标签中加以限制说明的方式来降低风险。另外，该疗法为创新疗法，市场上没有其他类似的替代疗法。纵使其风险高，但考虑到可能的显著受益且风险可被降低，仍认为其受益高于风险。最后，预期随着日后产品技术和手术技术的不断改进，该器械的不良事件率能够有所下降。
示例3
申报产品为一种新的体外诊断器械（IVD），用于一项血清学检测试验，可以将乳房X线钼靶检查结果为BI-RADS
4级的患者分为两组，即低乳腺癌风险组和其它组。对低乳腺癌风险组，医生将建议等待数月后再进行随访检查，从而避免了因乳腺活组织检查（活检）所引起的可能并发症；而对其它组的BI-RADS
4级患者，则依照现行的诊疗规范建议其接受乳腺活检。对于该体外诊断器械拟申请的预期用途为：
该体外诊断试验可测量10种肽分析物，并产生单一的定性结果。该检测预期用于经乳房X线照相术认定乳腺病灶为BI-RADS
4级的40岁或以上的女性，以便帮助医生决定是否建议进行乳腺活检。
阴性检查结果（低风险）：不建议立即进行乳腺活检，等待数月再进行随访检查。
阳性检查结果（高风险）：建议立即进行乳腺活检。
对预期适用人群进行的临床研究的结果（包括所有受试者的活检结果）为：
乳腺活检
恶性
良性
血清学检测试验
阳性
172
阴性
225
228
300
400
灵敏度＝97%（97/100），95%
双侧置信区间：91.5%至99.0%
特异度＝75%
(225/300)，95%
双侧置信区间：69.8%至79.6%
患病率=25%
(100/400)
阴性预测值（NPV）=98.7%
(225/228)
阳性预测值（PPV）=56.4%
(97/172)
受益：使用该器械的主要受益为使57%（228/400）的检测结果显示低乳腺癌患病风险的受试者避免了因立即进行乳腺活检所引起的可能并发症。
风险：在血清学检测结果呈阴性的受试者中基于即刻活检诊断的癌症患病率为1.3%（3/228＝1-NPV）。使用该器械的主要风险在于对部分本可以通过活检确诊乳腺癌的BI-RADS
4级患者未能及时进行乳腺活检，从而延误了这些患者的诊断和治疗。对于该风险，申办方声称，在未接受活检的BI-RADS
4受试者中，临床上可接受的癌症患病率为≤2%，其原因为：a）通常不建议BI-RADS
3级患者立即进行活检（相反，建议患者等待数月再进行进一步评价）；b）BI-RADS
3级患者中，乳腺癌的预期患病率为2%。从临床研究中可测量的受益-风险比为75（225/3），未接受活检的BI-RADS
4级受试者中观察到的风险低于BI-RADS
3级患者的预期风险。
其他因素：
不确定性：根据观察到的研究结果所计算的相关统计学置信区间通常存在不确定性。
与遗漏原本通过活检可确诊的癌症所带来的临床影响相比，避免活检并发症所带来的临床影响并不会左右获益-风险比。也就是说，受益类型并不一定与风险类型相对应。
不能保证乳房X线照相术结果为BI-RADS
4级的患者中漏诊的乳腺癌的临床影响等同于结果为BI-RADS
3级的患者中的乳腺癌的临床影响。因此，对于潜在风险/危害的程度存在不确定性。
检测结果呈阴性且未接受活检的BI-RADS
4级患者将不会接受已有的良性疾病的组织病理学评估。
患者的观点：患者通常对延误乳腺癌诊断和治疗的接受能力较低。这一点需要在患者权衡避免与活检相关的并发症的价值时予以考虑。
可供选择的替代治疗或诊断：尚未有其它体外诊断器械获批用于该项新测试的预期用途。
降低风险：检测结果呈阴性的所有女性患者将接受随访以进行进一步评估和检查。
批准/不批准的综合考量：申请人合理地定义了受益和风险的类别和可能性。提出了与该检测的性能参数相一致的针对可接受风险的临床实践指南。未能提供权衡不同类型获受益与风险的直接比较，需要额外的信息以建立可接受的受益风险比。考虑到受益的不确定性以及潜在的显著风险（对极少数患者），该器械可能暂时不会予以批准，但在作出最终决定前很可能会提交专家委员会讨论。
假设示例3的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
避免乳腺活组织检查引起的发病。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
避免与乳腺活组织检查有关的不便、疼痛和并发症。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
在预期使用人群中约57%（228/400）。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
可变的。可能是长期的（终身不需要活组织检查），或者可能仅持续到随访检查提示进行活组织检查。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
某些通过活组织检查可检测到的乳腺癌患者在随访检查之前可能不会检测/治疗乳腺癌（假设发生随访检查）。
2)器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
未能对本应在活组织检查中检测到的非恶性疾病进行特征描述。
3)使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
N/A
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
最严重的有害事件发生在约1%（3/400）的预期使用人群中。在检查呈阴性的受试者中的发生率略超过1%（3/228）。
7.不良事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
如果未检测到可治疗的/可治愈的乳腺癌，时间可能是终身的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
见上文。
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
不能保证乳房X线照相术结果为BI-RADS
4的患者中未检测到的乳腺癌的临床影响等同于结果为BI-RADS
3的患者中的乳腺癌的临床影响。因此，可能风险/危害的程度存在不确定性。
2)临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
好。
3)临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
合理可靠。
4)临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
与未检测到一个本可通过活组织检查检测到的癌症的临床影响相比，患者对避免活组织检查发病的重视程度未知。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者对受益和风险的重视程度各不相同。患者在收到BI-RADS
3的结果后选择不接受活组织检查的相关信息可能有帮助。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情况下可能是致命的。
12.患者的观点：
1)患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
患者对推迟乳腺癌的诊断和治疗的接受能力通常较低。这一点需要与患者对避免活组织检查引起发病的重视程度进行权衡。
2)患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
无替代治疗方案或诊断可用于拟定的预期用途。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
无替代治疗方案或诊断可用于拟定的预期用途。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
如果确定器械是可批准的，则可能需要补充（上市后）信息，以详细说明对不确定因素的理解以及患者的风险承受能力及对受益的观点。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
此技术非最新的。
受益总结
风险总结
其他因素总结
在此案例中的受益是避免绝大部分BIRADS
4患者出现与活组织检查有关的发病。
约有1%的被测患者（略高于1%的测试结果呈阴性的患者）延迟了乳腺癌的检测/治疗。
在当前的实践中，约2%的乳房X线照相术结果异常的患者（即BI-RADS
3），由于活组织检查的推迟，在随访检查之前可能检测不到乳腺癌。
结论
可能受益是否大于可能风险？
合理地定义了受益和风险的种类和可能性。提出了针对可接受风险的临床实践参考，其与检查出的性能特征一致。未直接说明不同类型的受益与风险的权重，需要其他信息以确定二者的权衡是否可接受。考虑到受益的不确定性和（极少数患者）风险的实质性，该器械可能会被决定不予批准。
附录C
基于受益-风险评估的实例
冠状动脉狭窄是否导致冠状动脉下游心肌供血的缺血，即是否具有功能学意义，是临床上是否对狭窄进行血运重建的主要依据。已有大量的临床研究证明冠状动脉功能学评估比冠状动脉解剖学评估（狭窄程度）提高了患者的临床受益。一种用于成人患者冠状动脉病变血管功能学评价的产品，为临床常规利用冠状动脉造影影像判断冠状动脉狭窄是否具有功能学意义提供了优效的无创评估方法。
（一）受益评估
综合回顾性临床研究和前瞻性临床试验研究，产品分析结果的准确性和重复性可控，分析结果的一致性非劣效于金标准评估结果，诊断性能优效于临床常规评估结果。
产品简化了现阶段临床中冠状动脉功能学评估的方法，提高了评估的安全性。产品采用无创分析方法，在临床应用中对患者没有额外创伤，在临床操作中不需要使用压力导丝，避免了可能在远端诱发斑块破裂、损伤血管的风险；无需使用微循环扩张药，避免诱发充血给患者带来的副作用。产品解除了无法在哮喘、严重高血压以及二级房室传导阻滞患者中进行冠状动脉病变血管功能学评价的限制。另外，产品可节省冠状动脉功能学评估的时间。
（二）风险评估
1.假阳性和假阴性分析结果导致的风险
部分目标血管的分析结果存在假阳性，患者可能接受不必要的血运重建治疗。由于影响因素较多，冠状动脉病变血管功能学评价的金标准方法的阳性率偏高，导致分析结果可能出现假阳性。如果患者没有明显缺血的临床症状，即使分析结果为阳性，临床医生应综合判断和选择是否进行血运重建或采取强化药物治疗，进一步降低风险。
部分目标血管的分析结果存在假阴性，延迟介入治疗手术可能会增加心肌梗死的风险。如果患者存在明显缺血的临床症状或者冠状动脉造影显示血管狭窄，即使分析为阴性，临床医生可以综合判断和选择是否进行血运重建治疗或者进行金标准方法评估，进一步降低风险。
2.冠状动脉造影质量不佳和分析操作不规范导致的风险
冠状动脉造影质量不佳或者分析人员分析不规范均会增加分析结果出现错误的风险。对冠状动脉造影医生进行造影采集规范化培训以及对分析人员进行分析规范化培训，可控制风险。
（三）其他因素
1.不确定性
产品分析结果指导冠状动脉血运重建手术的长期临床效果，需要在产品上市后继续收集相关信息，设计临床终点或者患者终点为观察目标的临床研究来分析
QFR
指导冠状动脉血运重建手术的长期临床效果。
（四）受益-风险的确定
患有哮喘、严重高血压、二级房室传导阻滞或者其他无法采用金标准方法的适应症患者，对风险的容忍度较高，使用无创评估方法会提供冠状动脉功能性评估信息，患者可明显获得受益。
患有稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛的患者，对风险的容忍度较低，可以选择无创评估方法或者金标准方法来获得功能学评估。由于患者病情稳定，评估结果导致即刻血运重建或者延迟血运重建所带来的风险较低，而且患者将受益于无创分析结果，避免了由于微循环扩张药物带来的不适，减少诊断时间和费用，综合考虑患者受益大于风险。
对于急性心梗急性期患者，一般需要在对罪犯病变血管进行血运重建几天后，再次进行非罪犯病变血管的功能学评估。由于无创评估方法避免了再次进行冠状动脉造影手术，使得患者获得受益。然而，冠状动脉功能学评估对急性心梗患者急性期非靶病变血管的临床指导价值仍需要临床研究去探索。
考虑到风险控制措施已明确而且无创评估方法不是冠状动脉功能学评估的唯一依据，临床中还应结合患者的临床病史、症状、其他诊断结果和临床医生的专业判断来综合评价冠状动脉血管，患者可能接受与金标准方法一致性相近、优效于临床常规方法、操作更便捷和快速、费用更低的新方法。
基于上述内容，可做出受益大于风险的决策。
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